Per più di cinquecento anni la zona fu di esclusivo appannaggio del vescovato bolognese che l’amministrò attraverso la Reverenda Mensa Arcivescovile, incamerando le rendite derivanti dalla coltivazione dei terreni e utilizzando la villa come residenza di villeggiatura dei presuli felsinei. Il cardinale Ugo Boncompagni, eletto papa nel 1572 con il nome di Gregorio XIII, volle che sulle pareti di una sala del Palazzo Vaticano fosse dipinta la pianta scenografica della città di Bologna e provincia e nel XVI secolo l’importanza del “Palazzo del Vescovo” era tale da essere indicata come punto di riferimento topografico in quella che sarà poi conosciuta come la Galleria delle Carte geografiche.       Tra tutti i vescovi che hanno soggiornato per periodi più o meno lunghi nella villa anzolese alcuni sono rimasti nella storia, come il cardinale Boncompagni o il cardinale Lambertini, altri hanno rappresentato figure minori, seppure importanti; dalle notizie rintracciate possiamo indicarne alcuni: Niccolò Albergati, vescovo di Bologna dal 1417 al 1443. Alessandro Campeggi, vescovo dal 1541 al 1553. Giovanni Campeggi, vescovo dal 1553 al 1563. Gabriele Paleotti, vescovo dal 1566 al 1597. Alfonso Paleotti, vicario dal 1597 al 1610. Scipione Caffarelli-Borghese, vescovo dal 1610 al 1612. Alessandro Ludovisi, vescovo dal 1612 al 1621. Ludovico Ludovisi, vescovo dal 1621 al 1632. Girolamo Colonna, vescovo dal 1632 al 1645. Girolamo Boncompagni, vescovo dal 1651 al 1684. Giacomo Boncompagni, vescovo dal 1690 al 1731. Prospero Lambertini, vescovo dal 1731 al 1754. Giovanni Francesco Albani, eletto papa nel 1700 con il nome di Clemente XI. Vincenzo Malvezzi, vescovo dal 1754 al 1775. Andrea Gioannetti, vescovo dal 1777 al 1800.